Di Michele Bonetti
L’acne vulgaris, così viene definita in dermatologia, è una problematica di tipo infiammatorio della pelle che il 90% delle volte si manifesta durante l’adolescenza. La persistenza di acne nella seconda e terza decade della vita si verifica rispettivamente nel 64% e 43% degli individui. E’ chiaro quindi come ad orchestrare il tutto intervengano fattori epigenetici che non ne permettano la regressione.(1) Il progredire e l’accentuazione dei fenomeni cutanei si sono visti essere strettamente interconnessi con l’alimentazione ed in particolare con alimenti tipici presenti nella Western Diet.
Come si è arrivati alla correlazione acne-Western Diet?
Tutto è partito dalla semplice osservazione di popolazioni residenti sull’isola di Kitava in Papua Nuova Guinea, i cacciatori Aché del Paraguay, gli Inuit e gli adolescenti delle zone rurali del Brasile che seguono i dettami di quella che è attualmente definita come “Paleo-Diet” caratterizzati dall’esclusione di cibi ricchi di zuccheri semplici, latte e prodotti caseari.
Ebbene queste popolazioni, proprio per la non presenza di queste manifestazioni cutanee, si guadagnarono il soprannome di “acne-free”.
Curioso il fatto che si iniziarono a manifestare per le prime volte episodi di acne tra gli Inuit, gli abitanti dell’isola di Okinawa e dei cinesi proprio quando questi iniziarono ad abbandonare le loro tradizioni alimentari per convertirsi a regimi alimentari molto più vicini ai canoni occidentali.
Semplice correlazione? Scopriamolo…
Ogni alimento ingerito non è mai qualcosa di “neutro”. Oltre a calorie, macro e micronutrienti questo viene assimilato, metabolizzato e influenza profondamente le risposte metaboliche, endocrine ed addirittura epigenetiche del nostro organismo. La “Western Diet” è caratterizzata dall’assunzione di alte quantità di carni rosse provenienti da allevamenti “feedlot” (che presentano maggior quantità di acidi grassi saturi e minori quantità di poli-insaturi rispetto a quella grassfeed), cereali raffinati, alimenti e bevande addizionati con zuccheri semplici e grassi processati con prevalenza di grassi saturi, idrogenati e trans abbinati ad una carenza di assunzione di grassi polinsaturi come gli omega-3.
Gran parte dei testi di dermatologia definisce l’acne come una patologia dovuta all’eccesso degli androgeni circolanti. Eppure sappiamo che questi aumentano durante la pubertà (partecipando allo sviluppo dei caratteri sessuali secondari) e rimangono elevati per qualche decade prima di iniziare lentamente a diminuire, mentre l’acne scompare, o solitamente regredisce, dopo la pubertà.
Se fossero solo gli androgeni ad influenzare ciò, ci dovremmo aspettare che l’acne scompaia al diminuire degli androgeni. Come è possibile? (2)
Deplewski e Rosenfield (3) si accorsero di questo apparente paradosso, e iniziarono ad approfondire gli studi degli ormoni che avevano un ruolo centrale nello sviluppo della sessualità nella pubertà.
Tra tutti notarono che l’IGF-1(insulin-like growth factor 1) un ormone prodotto dal fegato sotto la massiccia secrezione di GH che avviene durante il periodo della crescita (il GH è necessario durante la pubertà per lo sviluppo dell’altezza, delle cartilagini e tante altre belle cose), calava dopo la pubertà, proprio quando scompariva l’acne. (4)
La prova del nove si ebbe studiando delle persone affette dalla sindrome di Laron caratterizzata da basse stature dovute ad una congenita carenza di IGF-1 dovuta alla mutazione dei recettori per l’ormone della crescita, i GHR. (5)
Se questi non venivano trattati con IGF-1 esogeno l’acne e tutte le comuni malattie associate alla Western diet non si manifestavano.(6) E non appena si somministrava del IGF-1 di tipo ricombinante ecco l’acne fare capolino.(7)
L’IGF-1 promuove la crescita delle cellule legandosi al suo recettore l’IGF1R (8) ed l’acne è caratterizzata dall’autoproliferazione del follicolo sebaceo dovuta all’aumento dei cheratinociti del dotto e dell’infundibulo seboghiandolare e dei sebociti della ghiandola sebacea. (9)
La stimolazione ripetuta causa un eccesso di produzione di sebo di cui sono particolarmente avidi i Propionibacterium acnes. Sono batteri (10) che producono un particolare biofilm ricco di una caratteristica lipasi che aumenta i livelli di acido palmitico e oleico libero, (11) di cui sono molto ghiotti, e che ne permette la rapida proliferazione.
L’eccesso di acido palmitico libero viene però riconosciuto come un segnale di allarme dal nostro sistema immunitario attivando risposta detta DAMPs, che prevede l’attivazione infiammatoria TLR2/TLR4 mediata.(12) (13) (14) (15) (16)
Andando nella pratica quali alimenti influenzano i fattori e gli ormoni sopra descritti?
Prevalentemente tre:
- Carbodirati raffinati e ricchi di zuccheri (17)
- Latte
- Acidi grassi saturi e trans
CARBOIDRATI
Carboidrati a basso carico glicemico hanno mostrato aumentare le proteine leganti l’ IGF-1 (IGFBP1 e IGFBP3) mentre carboidrati ad alto carico glicemico hanno diminuito le proteine che legano gli ormoni sessuali (SHBG). (18) Vediamo quindi come i carboidrati siano in grado di influenzare e modulare la bioattività dei livelli sierici di IGF-1 e degli androgeni circolanti .
Kwon (19) ha osservato come seguire una alimentazione che prevedeva l’assunzione di carboidrati a basso carico glicemico per dieci settimane comportava una riduzione delle dimensioni ghiandole sebacee che si manifestava con una marcata diminuzione dell’acne facciale. Inoltre carboidrati ad alto carico glicemico modificavano la composizione degli acidi grassi del sebo spostandola verso acidi grassi proinfiammatori e comedogenici. (20)
LATTE
Già nel 1885 Bulkley (21) aveva mostrato su un campione di 1500 pazienti affetti da acne, come la sintomatologia si aggravasse quando vi era un consumo di latte. In seguito gli epidemiologici di Harvard (Adebamowo e colleghi) mostrarono le prime associazioni che legavano consumo di latte e acne.
Un recente studio condotto su 563 soggetti ha mostrato come manifestazioni di acne severa e moderata fosse associata ad alti consumi di latte, in particolare quello scremato, formaggi e yogurt, dolci e torte, cioccolato, e una bassa assunzione di pesce, frutta e verdura.
Questi ultimi, tutti alimenti di cui è ricca la dieta paleo.
Il latte è un alimento molto funzionale che l’evoluzione ci ha fornito per la crescita. E’ infatti in grado di promuovere l’anabolismo grazie all’attivazione del segnale mTORC1 (22).
L’assunzione giornaliera, per quattro settimane, di 710mL di latte UTH in bambini Mongoli in età prepuberale, che sono soliti non assumere latte, ha mostrato aumentare significativamente i livelli sferici di GH e IGF-1. Quest’ultimo è aumentato del 23%, rispetto a prima della somministrazione. (23).
E’ giusto sottolineare che l’aumento di IGF-1 non era dovuto quello contenuto nel latte di mucca ma era prodotto endogenamente a livello epatico a partire dagli aminoacidi contenuti proprio nel latte di mucca. L’ alfa-lattoalbumina, una delle più numerose proteine del latte, ha infatti la più alta concentrazione di triptofano rispetto a tutte le altre fonti proteiche sul mercato (24). La concentrazione di triptofano è fondamentale per la sintesi epatica di IGF-1 (25).
Inoltre i BCAA presenti nel latte (leucina, isoleucina, e valina) inducono la secrezione pancreatica di insulina che spiga l’alto indice insulinico del latte intero e scremato (26).
Inoltre le proteine del latte contengono ben 8,09gr di glutammina per 100gr di prodotto, mentre la carne solo 4,74g/100g. (27).
La glutammina non solo aumenta l’uptake di leucina ma è anche il precursore del pathwey della glutaminolisi stretta-mente correlata con l’attivazione di mTORC1. (28)
Come per l’abuso di androgeni nel culturismo, l’eccesso di latte è stato proposto essere considerato come una forma attenuata di doping (29). E l’abuso di proteine del latte (Whey e Caseine) è associato ad un peggioramento delle manifestazioni di acne (30).
GRASSI SATURI, IDROGENATI E TRANS
Per quanto riguarda i grassi un recente studio pubblicato da Yasuda (31) ha portato nuove evidenze sul ruolo dell’acido grasso palmitico nell’ attivazione di mTORC1. Mentre si è visto che l’acido grasso poli-insaturo omega-3, EPA (acido eicosapentaenoico), l’acido grasso più rappresentato nei grassi del pesce, ne inibisce l’attivazione.
E’ probabile quindi che il palmitato promuova la comedogenesi e l’attivazione della proliferazione dei cheratinociti acroinfundibolari.
Interessane notare che l’acido palmitico è quello maggiormente rappresentato della frazione lipidica del latte, rappre-sentando ben il 32% dei trigliceridi in esso contenuti.
Fu inoltre osservato (32) un peggioramento dell’acne all’aumento di acidi grassi saturi mentre un aumento di acidi grassi insaturi, e di alimenti addizionati con omega-3, svolgeva un ruolo protettivo. (33)
Riguardo i grassi trans (TFA), che in sostanza sono acidi palmitici a cui è stata modificata chimicamente la struttura, questi sono prevalentemente contenuti negli alimenti acquistabili nei fast food ed è stato mostrato come concorrano nel peggioramento dei quadri clinici di acne. (34)
Probabilmente anche questi attraverso l’attivazione di mTORC1 ma al momento non è stato dimostrato. Anche i fratelli parzialmente idrogenati, hanno sostituito i grassi solidi e gli oli in diversi alimenti quali fast food, snack food, fried food e prodotti da forno e anch’essi sono associati con un peggioramento dell’acne.
LA DIETA ANTI-ACNE
Dopo aver imparato come e cosa favorisce e peggiora l’acne, vediamo di capire cosa possiamo nel concreto fare per ridurla. Un approccio dietetico è sicuramente valido è quello di tipo paleolitico caratterizzato da grandi quantità di verdura e buone porzioni di frutta (frutta, non succhi di frutta quasi sempre addizionati con zuccheri!), dall’introduzione di buoni quantitativi di omega-3 (43) anche attraverso una riduzione di carne processata ed un aumento della carne rossa di tipo grass-feed. Come ben sappiamo la Dieta Gift ricalca molti punti della dieta paleolitica permettendo l’assunzione di carboidrati da forme integrali più ricche di fibre, vitamine e minerali e povere di zuccheri semplici che sono anche quelle con carico glicemico minore. Risulta quindi perfetta anche per questo tipo di problematica estetica.
Una supplementazione interessante è quella di 3gr di olio di pesce al giorno (930mg EPA) che se protratta per un periodo di dodici settimane che ha mostrato portare ottimi risultati. (35)
Anche la supplementazione di 2gr EPA e DHA o di olio di borragine contenente 400mg di acido gamma-linoleico ha significante ridotto l’infiammazione dovuta ad acne. (36)
Gli omega-3 hanno infatti mostrato un ruolo chiave nell’inibizione dell’inflammasoma NLRP, che è invece stimolato dall’acido palmitico e inibito dal DHA. (37)
Altre supplementazioni interessanti paiono essere quelle derivate da composti fitoterapici come i polifenoli contenuti nel te verde, l’epigallocatechine-3-gallate (EGCG) e degli stilbenoidi come il resveratrolo (38). Le EGCG sopprimono la lipogenesi indotta dall’IGF-1 e riducono l’attivazione di AKT e mTOR oltre ad attenuare l’espressione delle interleuchine IL-1/IL-6 nei sebociti, tutti fattori responsabilii dell’infiammazione. In uno studio si è visto avere effetti benefici l’integrazione con 1gr di EPA e 200mg di EGCG. (39) Altre sostanze che sembrano mostrare attività anti-acne sono curcumina, genisteina, l’isoflavone maggiormente rappresentato nella soia e silimarina estratta dal cardo mariano. (40).
COSMESI
Per quanto riguarda la cosmesi, e quindi mi rivolgo alle donne, particolare attenzione ai prodotti cosmetici utilizzati. Nel 1972 i dermatologi Albert M. Kligman e Otto H. Mills coniarono proprio il nome di “Acne Cosmetica” per indicare manifestazioni cutanee caratterizzate da prurito, brufoli ed arrossamenti. Sulla causa ci sono ampi dibattiti, infatti seppure in diversi prodotti cosmetici siano presenti delle sostante identificate come comedogene, queste non necessariamente portano alla formazione di comedoni. La cute infatti risponde in modo differente da persona a persona.
Buone norme preventive potrebbero essere quelle di acquistare solo prodotti a base naturale o che siano povere o prive di petrolati, parabeni, siliconi e paraffine i maggiori elementi sospettati di favorire la comparsa di acne cosmetica.
Alcune forme di eruzioni cutanee potrebbero tuttavia rappresentare delle forme di leggere allergie a qualche ingrediente contenuto in questi facilmente remissibile sospendendo l’applicazione di questi.
Infine è bene sottolineare l’importanza di una quotidiana routine di pulizia della cute che preveda l’utilizzo di detergenti appositi e la rimozione di ogni traccia di trucco prima di andare a coricarsi.
TAKE HOME MESSAGES:
- L’acne vulgaris è una malattia epidemica infiammatoria comune nell’adolescenza.
- E’ strettamente correlata con la Western Diet, mentre regimi “Paleo” paiono portare benefici.
- L’alimentazione influisce sulle secrezioni ormonali in grado di impattare fortemente su complessi meccanismi comedogenici.
- Gli androgeni, in principio imputati come unici protagonisti della scena, si è invece visto essere fortemente influenzati da altri ormoni, in particolare IGF-1, che pare essere il vero protagonista scatenante.
- Ridurre l’introduzione di cerali raffinati, ricchi in zuccheri semplici, latte e prodotti caseari e grassi saturi, trans ed idrogenati si è dimostrato essere vantaggioso nel miglioramento dell’acne
- L’assunzione di acidi grassi polinsaturi (PUFA) in particolare (EPA e DHA) ha mostrato portare miglioramenti.
- Particolari fitonutrienti di origine vegetale quali EGCG del tè verde, resveratolo, curcumina, genisteina e silimarina paiono essere utili nell’inibire mTORC1 e attivare l’inibitore nucleare Fox01 oltre ad svavorire la proliferazione di P. Acnes
- Importanza di una corretta e regolare cosmesi e cosmetici di prima qualità per evitare la comparsa di acne co-smetica
FONTI, RIFERIMENTI ED APPROFONDIMENTI
1. Ghodsi SZ, Orawa H, Zouboulis CC. Prevalence, severity, and severity risk factors of acne in high school pupils: a community-based study. J Invest Dermatol. 2009;129(9):2136–2141.
Bhate K, Williams HC. Epidemiology of acne vulgaris. Br J Dermatol. 2013;168(3):474–485.
2. Imperato-McGinley J, Gautier T, Cai LQ, Yee B, Epstein J, Pochi P. The androgen control of sebum production. Studies of subjects with dihydrotestosterone deficiency and complete androgen insensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(2):524–528. [fusion_builder_container hundred_percent=”yes” overflow=”visible”][fusion_builder_row][fusion_builder_column type=”1_1″ background_position=”left top” background_color=”” border_size=”” border_color=”” border_style=”solid” spacing=”yes” background_image=”” background_repeat=”no-repeat” padding=”” margin_top=”0px” margin_bottom=”0px” class=”” id=”” animation_type=”” animation_speed=”0.3″ animation_direction=”left” hide_on_mobile=”no” center_content=”no” min_height=”none”][PubMed]
3. Deplewski D, Rosenfield RL. Growth hormone and insulin-like growth factors have different effects on sebaceous cell growth and differentiation. Endocrinology. 1999;140(9):4089–4094..
4. Juul A, Bang P, Hertel NT, et al. Serum insulin-like growth factor-I in 1030 healthy children, adolescents, and adults: relation to age, sex, stage of puberty, testicular size, and body mass index. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(3):744–752.5.
5. Laron Z, Kowaldo-Silbergeld A, Eshet R, Pertzeln A. Growth hormone resistance. Ann Clin Res. 1980;12(5):269–277.
6. Ben-Amitai D, Laron Z. Effect of insulin-like growth factor-1 deficiency or administration on the occurrence of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(8):950–954.
Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011;3(70):70ra13.7.
7. Klinger B, Anin S, Silbergeld A, Eshet R, Laron Z. Development of hyperandrogenism during treatment with insulin-like growth factor-I (IGF-I) in female patients with Laron syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48(1):81–87.
8. Denley A, Cosgrove LJ, Booker GW, et al. Molecular interactions of the IGF system. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16(4–5):421–439.
9. Plewig G, Fulton JE, Kligman AM. Cellular dynamics of comedo formation in acne. Arch Dermatol Forsch. 1971;242(1):12–29.
Lai JJ, Chang P, Lai KP, Chen L, Chang C. The role of androgen and androgen receptor in the skin-related disorders. Arch Derm Res. 2012;304(7):499–510.
Li J, Al-Azzawi F. Mechanism of androgen receptor action. Maturitas. 2009;63(2):142–148.
10. McGinley KJ, Webster GF, Ruggieri MR, Leyden JJ. Regional variations in density of cutaneous propionibacteria: correlation of Propionibacterium acnes populations with sebaceous secretion. J Clin Microbiol. 1980;12(5):672–675.
Lomholt HB, Kilian M. Population genetic analysis of Propionibacterium acnes identifies a subpopulation and epi-demic clones associated with acne. PLoS One. 2010;5(8):e12277.
11. Brackman G, Coenye T. Quorum sensing inhibitors as anti-biofilm agents. Curr Pharm Des. 2015;21(1):5–11.
Coenye T, Peeters E, Nelis HJ. Biofilm formation by Propionibacterium acnes is associated with increased resistance to antimicrobial agents and increased production of putative virulence factors. Res Microbiol. 2007;158(4):386–392.
Miskin JE, Farrell AM, Cunliffe WJ, Holland KT. Propionibacterium acnes, a resident of lipid-rich human skin, produces a 33 kDa extracellular lipase encoded by gehA. Microbiology. 1997;143(Pt 5):1745–1755.
12. Jugeau S, Tenaud I, Knol AC, et al. Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes. Br J Dermatol. 2005;153(6):1105–1113.
Bakry OA, Samaka RM, Sebika H, Seleit I. Toll-like receptor 2 and P. acnes: do they trigger initial acne vulgaris le-sions? Anal Quant Cytopathol Histpathol. 2014;36(2):100–110.
Csak T, Ganz M, Pespisa J, Kodys K, Dolganiuc A, Szabo G. Fatty acid and endotoxin activate inflammasomes in mouse hepatocytes that release danger signals to stimulate immune cells. Hepatology. 2011;54(1):133–144.
13. Legrand-Poels S, Esser N, L’homme L, et al. Free fatty acids as modulators of the NLRP3 inflammasome in obesi-ty/type 2 diabetes. Biochem Pharmacol. 2014;92(1):131–141.
Weber K, Schilling JD. Lysosomes integrate metabolic-inflammatory cross-talk in primary macrophage inflammasome activation. J Biol Chem. 2014;289(13):9158–91571.
14. Wen H, Gris D, Lei Y, et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signal-ing. Nat Immunol. 2011;12(5):408–415.
15. Legrand-Poels S, Esser N, L’homme L, et al. Free fatty acids as modulators of the NLRP3 inflammasome in obesi-ty/type 2 diabetes. Biochem Pharmacol. 2014;92(1):131–141.
16. Kistowska M, Gehrke S, Jankovic D, et al. IL-1β drives inflammatory responses to Propionibacterium acnes in vitro and in vivo. J Invest Dermatol. 2014;134(3):677–685.
Qin M, Pirouz A, Kim MH, Krutzik SR, Garbán HJ, Kim J. Propionibacterium acnes induces IL-1β secretion via the NLRP3 inflammasome in human monocytes. J Invest Dermatol. 2014;134(2):381–388.
Li ZJ, Choi DK, Sohn KC, et al. Propionibacterium acnes activates the NLRP3 inflammasome in human sebocytes. J Invest Dermatol. 2014;134(11):2747–2756.
17. Burris J, Rietkerk W, Woolf K. Relationships of self-reported dietary factors and perceived acne severity in a cohort of New York young adults. J Acad Nutr Diet. 2014;114(3):384–392.
Mahmood SN, Bowe WP. Diet and acne update. Carbohydrates emerge as the main culprit. J Drugs Dermatol. 2014;13(4):428–435.
Burris J, Rietkerk W, Woolf K. Acne: the role of medical nutrition therapy. J Acad Nutr Diet. 2013;113(3):416–430.
Ismail NH, Manaf ZA, Azizan NZ. High glycemic load diet, milk and ice cream consumption are related to acne vul-garis in Malaysian young adults: a case control study. BMC Dermatol. 2012;12:13.
Smith RN, Mann NJ, Braue A, Mäkeläinen H, Varigos GA. A low-glycemic-load diet improves symptoms in acne vulgaris patients: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):107–115.
Smith R, Mann N, Mäkeläinen H, Roper J, Braue A, Varigos G. A pilot study to determine the short-term effects of a low glycemic load diet on hormonal markers of acne: a nonrandomized, parallel, controlled feeding trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(6):718–726.
Wolkenstein P, Misery L, Amici JM, et al. Smoking and dietary factors associated with moderate-to-severe acne in French adolescents and young adults: results of a survey using a representative sample. Dermatology. 2015;230(1):34–39.
18. Smith R, Mann N, Mäkeläinen H, Roper J, Braue A, Varigos G. A pilot study to determine the short-term effects of a low glycemic load diet on hormonal markers of acne: a nonrandomized, parallel, controlled feeding trial. Mol Nutr Food Res. 2008;52(6):718–726.
19. Kwon HH, Yoon JY, Hong JS, Jung JY, Park MS, Suh DH. Clinical and histological effect of a low glycaemic load diet in treatment of acne vulgaris in Korean patients: a randomized, controlled trial. Acta Derm Venereol. 2012;92(3):241–246.
20. Smith RN, Braue A, Varigos GA, Mann NJ. The effect of a low glycemic load diet on acne vulgaris and the fatty acid composition of skin surface triglycerides. J Dermatol Sci. 2008;50(1):41–52.
21. Bulkley LD. Acne, its Etiology, Pathology and Treatment. New York, NY: GP Putnam’s Sons; 1885.
22. Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013;12:103.
23. Rich-Edwards JW, Ganmaa D, Pollak MN, et al. Milk consumption and the prepubertal somatotropic axis. Nutr J. 2007;6:28.
24. Heine W, Radke M, Wutzke KD, Peters E, Kundt G. Alpha-lactalbumin enriched low-protein infant formulas: a comparison to breast milk feeding. Acta Paediatr. 1996;85(9):1024–1028.
25. Harp JB, Goldstein S, Phillips LS. Nutrition and somatomedin. XXIII. Molecular regulation of IGF-I by amino acid availability in cultured hepatocytes. Diabetes. 1991;40(1):95–101.
26. Melnik BC. The pathogenic role of persistent milk signaling in mTORC1- and milk-microRNA-driven type 2 diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev. 2015;11(1):46–62.
Hoyt G, Hickey MS, Cordain L. Dissociation of the glycaemic and insulinaemic responses to whole and skimmed milk. Br J Nutr. 2005;93(2):175–177.
27. Lenders CM, Liu S, Wilmore DW, et al. Evaluation of a novel food composition database that includes glutamine and other amino acids derived from gene sequencing data. Eur J Clin Nutr. 2009;63(12):1433–1439.
28. Duran RV, Oppliger W, Robitaille AM, et al. Glutaminolysis activates Rag-mTORC1 signaling. Mol Cell. 2012;47(3):349–358.
Jewell JL, Kim YC, Russell RC, et al. Metabolism. Differential regulation of mTORC1 by leucine and glutamine. Sci-ence. 2015;347(6218):194–198.
Averous J, Lambert-Langlais S, Carraro V, et al. Requirement for lysosomal localization of mTOR for its activation differs between leucine and other amino acids. Cell Signal. 2014;26(9):1918–1927.
29. Melnik BC. Androgen abuse in the community. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16(3):218–223.
30. Melnik BC. Evidence for acne-promoting effects of milk and other insulinotropic dairy products. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program. 2011;67:131–145.
Simonart T. Acne and whey protein supplementation among bodybuilders. Dermatology. 2012;225(3):256–258.
Silverberg NB. Whey protein precipitating moderate to severe acne flares in 5 teenaged athletes. Cutis. 2012;90(2):70–72.
Pontes Tde C, Fernandes Filho GM, Trindade Ade S, Sobral Filho JF. Incidence of acne vulgaris in young adult users of protein-calorie supplements in the city of João Pessoa – PB. An Bras Dermatol. 2013;88(6):907–912.
31. Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal localiza-tion and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–1108.
32. Jung JY, Yoon MY, Hong JS, Choi YS, Suh DH. The influence of dietary patterns on acne vulgaris in Koreans. Eur J Dermatol. 2010;20(6):1–5.
Burris J, Rietkerk W, Woolf K. Relationships of self-reported dietary factors and perceived acne severity in a cohort of New York young adults. J Acad Nutr Diet. 2014;114(3):384–392.
33. Jung JY, Yoon MY, Hong JS, Choi YS, Suh DH. The influence of dietary patterns on acne vulgaris in Koreans. Eur J Dermatol. 2010;20(6):1–5.
Di Landro A, Cazzaniga S, Parazzini F, et al. Family history, body mass index, selected dietary factors, menstrual history, and risk of moderate to severe acne in adolescents and young adults. J Am Acad Dermatol. 2012;67(6):1129–1135.
Grossi E, Cazzaniga S, Crotti S, et al. The constellation of dietary factors in adolescent acne: a semantic connectivity map approach. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Dec 2; Epub.
34. Jung JY, Yoon MY, Hong JS, Choi YS, Suh DH. The influence of dietary patterns on acne vulgaris in Koreans. Eur J Dermatol. 2010;20(6):1–5.
Baier SR, Nguyen C, Xie F, Wood JR, Zempleni J. MicroRNAs are absorbed in biologically meaningful amounts from nutritionally relevant doses of cow milk and affect gene expression in peripheral blood mononuclear cells, HEK-293 kidney cell cultures, and mouse livers. J Nutr. 2014;144(10):1495–1500.
35. Frassetto LA, Schloetter M, Mietus-Snyder M, Morris RC, Jr, Sebastian A. Metabolic and physiologic improve-ments from consuming a paleolithic, hunter-gatherer type diet. Eur J Clin Nutr. 2009;63(8):947–955.
Carrera-Bastos P, Fontes-Villalba M, O’Keefe JH, Linderberg S, Cordain L. The western diet and lifestyle and dis-eases of civilization. Res Report Clin Cardiol. 2011;2:15–35.
Kuipers RS, Joordens JC, Muskiet FA. A multidisciplinary reconstruction of Palaeolithic nutrition that holds promise for the prevention and treatment of diseases of civilisation. Nutr Res Rev. 2012;25(1):96–129.
36. Khayef G, Young J, Burns-Whitmore B, Spalding T. Effects of fish oil supplementation on inflammatory acne. Lipids Health Dis. 2012;11:165.
37. Melnik BC, Schmitz G. Are therapeutic effects of antiacne agents mediated by activation of FoxO1 and inhibition of mTORC1? Exp Dermatol. 2013;22(7):502–504.
38. Williams-Bey Y, Boularan C, Vural A, et al. Omega-3 free fatty acids suppress macrophage inflammasome activa-tion by inhibiting NF-κB activation and enhancing autophagy. PLoS One. 2014;9(6):e97957.
Legrand-Poels S, Esser N, L’homme L, et al. Free fatty acids as modulators of the NLRP3 inflammasome in obesi-ty/type 2 diabetes. Biochem Pharmacol. 2014;92(1):131–141.
Yasuda M, Tanaka Y, Kume S, et al. Fatty acids are novel nutrient factors to regulate mTORC1 lysosomal locali-zation and apoptosis in podocytes. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(7):1097–1108.
39. Melnik BC. Western-diet mediated mTORC1 signaling in acne, psoriasis, atopic dermatitis, and related disorders of civilization: therapeutic role of plant-derived natural mTORC1 inhibitors. In: Watson RR, Zibadi S, editors. Biocative Dietary Factors and Plant Extracts in Dermatology. New York, NY: Springer Science + Business Media; 2013. pp. 397–419.
40. Rubin MG, Kim K, Logan AC. Acne vulgaris, mental health and omega-3 fatty acids: a report of cases. Lipids Health Dis. 2008;7:36.
Gharagozloo M, Javid EN, Rezaei A, Mousavizadeh K. Silymarin inhibits cell cycle progression and mTOR ac-tivity in activated human T cells: therapeutic implications for autoimmune diseases. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2013;112(4):251–256.
Xiang L, Nakamura Y, Lim YM, et al. Tetrahydrocurcumin extends life span and inhibits the oxidative stress re-sponse by regulating the FOXO forkhead transcription factor. Aging (Albany NY) 2011;3(11):1098–1109.
Li ZC, Zhang LM, Wang HB, Ma JX, Sun JZ. Curcumin inhibits lung cancer progression and metastasis through induction of FOXO1. Tumour Biol. 2014;35(1):111–116.
