Nefrologia di Segnale. Prevenzione della progressione della Malattia Renale Cronica (MRC).

A cura del dr Giuseppe Tomasino, nefrologo di Segnale.

Sono circa trent’anni che mi interesso di nefrologia, e, la forma di patologia cronica che può interessare i reni, nostri organi vitali, denominata, appunto, Malattia Renale Cronica (MRC) è tra le più frequente che mi capita di valutare e seguire nel tempo; una delle armi terapeutiche propedeutiche per cercare di arrestare il decorso di tale patologia, verso l’esaurimento della funzione renale, è, sicuramente, la dietoterapia per nefropatici, che, in tutti questi anni, ha mantenuto i suoi principi piuttosto invariati. 

In questa specifica ottica, un po’ per una mia esperienza nell’ultimo decennio e, ancor più, da quando suggerisco un percorso basato sui principi della medicina di segnale (nutrizione normocalorica e normoproteica, attività fisica costante, uso quanto più corretto possibile e mirato dei farmaci, rimozione delle cause per eventuali food-sensitivity, mantenimento dell’eubiosi intestinale), ho rivisitato l’uso di questa procedura, che per quanto assolutamente corretta e incontestabile nei suoi principi fondamentali per l’ampia e notevole letteratura scientifica, mi appariva troppo protocollata e spersonalizzata oltre che industrializzata; in quest’articolo vorrei avere il piacere di condividere con voi queste mie riflessioni; quindi, in assoluto rispetto riguardo quanto la letteratura scientifica ha prodotto fino ad oggi, credo che un regime dietetico rivalutato in alcune sue strategie e principi, in corso di patologia renale cronica, potrebbe ancor più concorrere alla prevenzione della progressione della MRC, e ancor prima, sulla prevenzione primaria, insieme all’attività fisica costante, come prevenzione dell’insorgenza di patologie croniche, che frequentemente vedono i reni quali organi bersaglio delle stesse (diabete e ipertensione arteriosa al disopra di tutte); questi risultati, inotre, potrebbero concretizzare la possibilità di rendere, durante tutto il percorso della patologia, il paziente nefropatico cronico meno complesso, interagendo sul massiccio stato infiammatorio e disbiotico che lo caratterizza sin dall’inizio della patologia, condizioni che concorrono, a mio modesto avviso, in maniera fondamentale, ad innalzare, drasticamente, soprattutto in questa categoria di pazienti, la percentuale di mortalità per eventi cardiovascolari. 

Ma prima di entrare del merito delle mie riflessioni, corre l’obbligo di dare alcune definizioni della MRC,  indicazioni epidemiologiche oltre che indicazioni e principi su cui si basa la dietetica medica nel campo delle nefropatie croniche. 

Dunque, con il termine di MRC (Malattia Renale Cronica) si definiscono i danni renali, spesso irreversibili, secondari a numerosi e spesso eterogenei eventi morbosi, ovvero fattori di rischio. Alcuni di questi fattori di rischio, come le glomerulonefriti, interessano specificamente il rene, altri interessano il rene solo in quanto organo riccamente vascolarizzato e appartengono alla categoria dei fattori eziopatogenetici del danno vascolare sistemico, per cui possiamo distinguere: malattie tipicamente renali, nefroangiosclerosi e nefropatia diabetica, nefropatia ischemica da stenosi delle arterie renali.

Dal punto di vista epidemiologico, invece, si stima che, sebbene più bassa che negli USA, ove la frequenza della MRC è dell’ordine del 20%, nella popolazione adulta italiana circa 1 individuo ogni 7 (13%) abbia un grado d’insufficienza renale moderata, cioè una funzione renale (espressa come filtrato Glomerulare) dimezzata o più che dimezzata rispetto alla norma. Questa alta, benché ignorata, frequenza si spiega facilmente se si considera che le patologie più importanti che possono indurre la malattia renale cronica e successivamente l’insufficienza della funzione renale (in parentesi le percentuali di incidenza) sono:

• Diabete (45-50%): nefropatia diabetica con perdita delle proteine.
• Ipertensione arteriosa (27-30%): glomerulosclerosi.
• Glomerulonefriti (12-15%): primitive, secondarie, ereditarie.
• Malattie dell’interstizio renale: pielonefriti croniche, ecc.
• Malattie cistiche: rene policistico, malattia cistica della midollare del rene.
• Cause diverse: calcolosi renale bilaterale, ipertrofia prostatica, dislipidemie, ecc.

Ma, al di là delle cause già di per se complesse per le numerose comorbidità alle quali si accompagnano, dobbiamo considerare la MRC, come una condizione clinica pericolosa, essenzialmente per due motivi; può essere il preludio allo sviluppo dell’End Stage Renal Disease (ESRD), cioè lo stadio finale della malattia renale laddove la dialisi e il trapianto costituiscono i trattamenti di prima scelta, e può amplificare il rischio di complicanze cardiovascolari (CV), infatti sono sempre maggiori le evidenze della stretta correlazione fra MRC anche nei suoi stadi più iniziali e la comparsa di eventi cardiovascolari. 

Il paziente con MRC rappresenta infatti un paziente ad alto/altissimo rischio CV nel corso naturale della malattia, giustificato dalla contemporanea presenza di fattori di rischio CV “tradizionali” (ipertensione arteriosa, dislipidemia, diabete mellito di tipo II etc), che costituiscono di per sé causa frequente di MRC, e fattori di rischio CV “peculiari”, più caratteristici del paziente con MRC (disfunzione endoteliale, aumentato stress ossidativo, infiammazione cronica, calcificazioni vascolari, ecc.), cercando, nel corso di questo mio articolo, di mettere in evidenza l’origine di questi fattori peculiari. La MRC, pertanto, diviene un fattore di comorbidità rilevante, per molteplici condizioni cliniche ad alta prevalenza nella popolazione generale, ed è, un marcatore e amplificatore di un rischio ben più ampio di quello tradizionalmente nefrologico legato alla progressione della MRC, infatti, i pazienti in uno stadio di MRC tra 4 e 5, presentano un rischio di mortalità, per patologie cardiovascolari, di 2-4 volte superiore a quello della popolazione generale, mentre i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio, hanno un rischio fino a 20 volte superiore

Premesso ciò, fondamentale appare l’identificazione precoce di eventuale condizione di MRC, e indirizzare, per tempo, il soggetto, verso un percorso diagnostico-terapeutico preventivo, che si basi sul miglioramento degli stili di vita (in particolare dieta a basso contenuto di sale, con l’apporto proteico consigliato dalle linee guida nazionali per una sana alimentazione) e sul trattamento delle eventuali patologie concomitanti, e che per questi motivi, non prevede costi aggiuntivi, che, in termini di farmacoeconomia, considererei cosa non da poco.

Ma quali sono i soggetti che dovrebbero essere valutati per la eventuale presenza di MRC? Intanto tutti i soggetti trattati con farmaci potenzialmente nefrotossici, come gli inibitori della calcineurina e litio, ma soprattutto gli antinfiammatori non steroidei (NSAID) a lungo termine, che impongono un controllo del filtrato glomerulare, almeno una volta l’anno.  Inoltre, vanno sottoposti, ai test per MRC, tutti i soggetti che, abbiano almeno uno dei seguenti fattori di rischio:  

• Diabete – ipertensione – malattia cardiovascolare (cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca cronica, vasculite periferica e vasculite cerebrale).
• Anomalie anatomiche dei reni o delle vie urinarie, calcoli renali o ipertrofia prostatica.
• Malattie multi-sistemiche con potenziale coinvolgimento dei reni, es. lupus eritematoso sistemico (SLE).  
• Storia familiare di MRC stadio 5 o malattia renale ereditaria. 
• Individuazione occasionale di ematuria o proteinuria. 

È anche utile sottolineare che, in assenza dei menzionati fattori di rischio, non vanno utilizzati, età, sesso, o etnia, quali indicatori di rischio tali da consigliare ai pazienti di sottoporsi ai test per MRC, inoltre, in assenza di sindrome metabolica, diabete o ipertensione, non utilizzare l’obesità come indicatore di rischio.

Entrando ancor più nel vivo della questione, nei pazienti con MRC, il miglioramento degli stili di vita, effettivamente, può rallentare la progressione della malattia? E quali interventi, in particolare sulla dieta, sono associati al miglioramento degli esiti renali nei soggetti affetti da MRC?

Sicuramente, come primo intervento, il controllo dell’apporto di sale e probabilmente dell’apporto di fosforo è un elemento centrale delle raccomandazioni dietetiche nei nefropatici, che dovrebbe essere sempre indagato dal medico ad ogni visita medica. Ma le diete a basso contenuto in sale, in genere, hanno anche un basso contenuto in proteine e un contenuto in fosforo limitato. Pertanto, un intervento dietetico da parte di un professionista medico, adeguatamente formato, per rallentare la progressione della MRC, dovrebbe esplicitare i rischi e i benefici di una riduzione di proteine nella dieta, con particolare riguardo al rallentamento della progressione della malattia vs una malnutrizione proteico-calorica.  È auspicabile, quindi, che un eventuale intervento dietetico dovrebbe essere associato ad una adeguata informazione e formazione, ad una visita e a una supervisione dietologica accurate al fine di prevenire una malnutrizione. In relazione alla centralità del sale nella gestione dietetica del nefropatico, corre l’obbligo di un cenno alla cosiddetta salt-sensitivity, così cara alla medicina di segnale, che definiremo comecondizione in soggetto con fenotipo della sensibilità al sale, eterogeneo, con meccanismi multipli che potenzialmente collegano l’assunzione di sale elevato ad aumenti della pressione sanguigna e ad effetti funzionali e patologici sulla vascolarizzazione che sono indipendenti dalla pressione sanguigna, come lo studio di Sullivan ha ampiamente dimostrato [Sullivan JM. 1991 Salt sensitivity. Definition, conception, methodology, and long-term issues. Hypertension. 17(1Suppl):161-8]; in pratica, avremo individui che, a parità di livelli pressori, sono più sensibili di altri all’assunzione di sale. Tali individui hanno caratteristiche comuni: maggior resistenza vascolare, diminuita elasticità venosa, attività alterata della renina e bassa concentrazione di aldosterone (forse come tentativo di compensazione). Corre l’obbligo, infine, di ricordare che, l’Organizzazione Mondiale della Sanità, raccomanda di non introdurre più di 2 grammi di sodio con la dieta giornaliera che corrispondono a circa 5 grammi di sale da cucina (0,4 gr di sodio per grammo di sale da cucina), che sono all’incirca quelli contenuti in un cucchiaino da the. Ma, a differenza di tali raccomandazioni, secondo un’indagine condotta dall’Istituto superiore di sanità nel periodo 2012-14, nell’ambito del progetto “Meno sale più salute”, gli italiani ne consumano quasi il doppio: 9,5 g gli uomini e 7,4 g le donne, il tutto giustificato dalla quotidianità nel consumo, spesso “eccessivo e non di qualità”, di: Pane, focacce, pizze, prodotti da forno (grissini, cracker, biscotti, fette biscottate). Salumi e insaccati. Prodotti in scatola, salse industriali, dadi da brodo. Formaggi. Cibi Dolci. Patatine, semi oleosi salati, cibi da fast-food

Consideriamo ora un’altra condizione clinica, che, notoriamente, accompagna la MRC, l’acidosi metabolica conclamata, che si determina dalla perdita crescente, in proporzione alla riduzione della funzione  renale, della produzione, da parte dei reni, di sostanze a funzione altamente tampone quali gli ioni bicarbonato, con accumulo, nel nostro organismo, di valenze acide; preme, però,  ricordare che, a prescindere dallo stato di patologia, esiste anche una condizione di acidosi metabolica, cosiddetta “latente”, determinata da cause, quali quelle mostrate in foto 1 (uso indiscriminato di farmaci, sedentarietà, sport eccessivo, fumo di sigaretta, disidratazione , consumo limitato di frutta e verdura), che esulano dalla condizione di MRC o di patologia in genere, concorrendo ad aggravare la stessa, verso i quali, la medicina di segnale, pone, concretamente, soluzioni ed argini.

Questa condizione di acidemia latente, si accompagna inevitabilmente a sintomi importanti quali: 

Concluderei questa mia disamina, con una condizione, non ultima per le importanti implicazioni cliniche, che vede una stretta relazione tra disbiosi intestinale e malattia renale cronica (MRC), finalmente venuta all’attenzione degli operatori del settore.

È ormai acclarato che la composizione del microbiota intestinale, nei pazienti affetti da malattia renale cronica, è completamente diversa da quella del soggetto sano, tale da giustificare la presenza di uno squilibrio, denominato “disbiosi”. 

In effetti, con la perdita progressiva della sua funzione, il rene perde la capacità di eliminare sia le sostanze provenienti dal metabolismo umano, sia quelle del suo simbionte, il microbiota intestinale. 

Alcune di queste sostanze sono annoverate nella categoria delle tossine uremiche e tra quelle di derivazione intestinale, le principali e più studiate sono p-cresil solfato (PCS) e indossile solfato (IS). 

Inoltre, con il declino della funzione renale, il colon assume il ruolo di organo emuntore e l’escrezione di urea nello stesso, modifica radicalmente il microambiente chimico, con conseguente innalzamento del pH del colon che esercita una pressione selettiva a favore di specie ureasi-positive, responsabili della conversione dell’urea in ammoniaca. Ciò determina una degradazione dello strato protettivo di muco e un’alterazione della permeabilità intestinale per distruzione delle tight junction.

In conseguenza di ciò si ha il passaggio di materiale batterico attraverso la mucosa e l’attivazione di un meccanismo infiammatorio cronico, locale e sistemico, dovuto alla traslocazione di frammenti batterici in circolo, come indica la presenza ematica di DNA batterico delle specie intestinali, evidenziata da alcuni studi scientifici.

Torna utile ricordare, brevemente, che, a seconda del substrato che i batteri utilizzano per ricavare energia, il microbiota può seguire due vie metaboliche principali:

• Saccarolitica che dovrebbe prevalere in un intestino in salute e che si verifica con una produzione di acidi grassi a catena corta che, oltre a inibire la crescita dei patobionti, sono dotati di un’azione trofica per l’epitelio del colon, di un’azione endocrina locale e sistemica, e di un’attività antinfiammatoria, 
• Proteolitica che si verifica in caso di squilibri alimentari caratterizzati da carenza di carboidrati complessi, a causa della mancanza di substrato disponibile per la fermentazione. 

In questo caso, i batteri utilizzano gli amminoacidi non con funzione anabolica, ma a scopo energetico, con conseguente produzione delle tossine uremiche e i prodotti della putrefazione proteica inducono effetti tossici. 

Come anticipato, i metaboliti più studiati sono PCS (p-cresyl sulfate), IS (indoxyl sulfate) e TMAO (trimethylamine N-oxide). 

In particolare, il PCS e l’IS, che nei pazienti con MRC raggiungono livelli anche 100 volte superiori rispetto al soggetto sano, derivano invece dalla degradazione degli amminoacidi aromatici, quali triptofano, fenilalanina e tirosina. 

Queste sostanze sono caratterizzate da un’attività pro-fibrotica, proinfiammatoria e di induzione di stress ossidativo a livello renale, ma soprattutto a livello cardiovascolare.

Questa condizione di disbiosi è ulteriormente peggiorata a seguito della tradizionale gestione nutrizionale del paziente nefropatico, soprattutto negli stadi più avanzati, che prevede una stretta restrizione delle fibre, con ulteriore sbilanciamento del metabolismo microbico in direzione proteolitica. 

La riduzione delle fibre diminuisce infatti il substrato per la fermentazione saccarolitica; fibre che favoriscono il transito intestinale il cui rallentamento costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia renale cronica, riducendo ulteriormente l’escrezione dei composti azotati.

Nella MRC, il microbiota deve essere perciò considerato un nuovo fattore di rischio, non tradizionale, che può essere modificato grazie, per esempio, all’inserimento di fibre nell’alimentazione, che, se non è tradizionalmente considerata ottimale per il paziente nefropatico, è un’alimentazione naturalmente prebiotica, capace di spostare l’equilibrio in direzione saccarolitica, oltre a contenere composti nutraceutici dalle capacità antiossidanti e antinfiammatorie.

Pertanto, nella malattia renale cronica, l’alimentazione ideale è rappresentata dalla “accurata” restrizione di proteine e sale, e da un buon introito di fibra alimentare, cosa che resta carente nelle attuali indicazioni, come si può facilmente evincere dal seguente “classico” schema di nutrizione, per nefropatico, con prodotti aproteici:

• COLAZIONE 1 tazza di tè o di orzo o di caffè (se consentito) o di camomilla 2 cucchiaini di zucchero 30 grammi di fette biscottate aproteiche 5 grammi di burro 30 grammi di marmellata o miele (un cucchiaio)
• PRANZO 100 grammi di pasta aproteica 1 porzione di secondo piatto a scelta dalla lista allegata 1 porzione di contorno a scelta dalla lista allegata 50 grammi di pane (meglio se integrale) 1 porzione di frutta a scelta dalla lista allegata 
• SPUNTINO 1 tazza di tè o di orzo o di caffè (se consentito) o di camomilla 2 cucchiaini di zucchero 30 grammi di fette biscottate aproteiche 5 grammi di burro 30 grammi di marmellata o miele (un cucchiaio) 
• CENA 80 grammi di pasta aproteica porzione di secondo piatto a scelta dalla lista allegata 1 porzione di contorno a scelta dalla lista allegata 50 grammi di pane (meglio se integrale) 1 porzione di frutta a scelta dalla lista allegata

Lo schema soprastante, spesso non “individualizzato” e molto tipico della tradizionale gestione della dieta nei nefropatici,  oltre a confermare la carenza di fibre, fornisce un contenuto di carboidrati, presenti nei prodotti aproteici, con forte impatto infiammatorio (amido di mais e fecola di patata), fermo restante l’innegabile validità scientifica del contenimento dell’apporto di proteine , sale e fosforo ai fini del rallentamento della progressione della MRC; e a tal proposito, viene in aiuto, alla nostra discussione, un recente lavoro sulla bontà della dieta chetogenica sul rallentamento della progressione della MRC mediata dall’ attenuazione di condizioni che si associano alla MRC quali:

• Infiammazione
• Stress ossidativo
• Disfunzione dell’autofagia
• Disfunzione mitocondriale

Attenuazione dovuta principalmente all’inibizione della segnalazione di ROS (Reactive Oxigen Species), NF kB (Nuclear Factor k chain transcription in B cells) p62 (proteina 62). Il lavoro torna utile, come dicevo, a ulteriore conferma della necessità di rivisitare l’apporto della qualità dei carboidrati, soprattutto quelli semplici e raffinati, tanto diffusi nelle indicazioni dietetiche in corso di MRC, pertanto, sarebbe opportuno, a sostegno delle mirate limitazioni in apporto di sale, fosforo e proteine, proporre, come fonti di carboidrati, senza eccedere, quelle derivanti dal mondo degli integrali. 

Bene, sono giunto al punto dove, le mie riflessioni, si fanno concrete, se si considera, come ampiamente evidenziato, che i pazienti con una patologia come quella renale cronica, abbiano, sia per la presenza di fattori di rischio CV “tradizionali” (ipertensione arteriosa, dislipidemia, diabete mellito di tipo II etc) e sia di rischio CV “peculiari” (disfunzione endoteliale, aumentato stress ossidativo, infiammazione cronica, calcificazioni vascolari, ecc.), un’alta mortalità per eventi cardiovascolari, pertanto, se nelle fasi, non per forza più avanzate della patologia, saranno ulteriormente infiammati da una nutrizione che li dovrà accompagnare per anni, costantemente, caratterizzata dal imponente impatto di carboidrati raffinati, a volte fortemente ipoproteica e con scarsissimo apporto di fibre, non possiamo non considerare la forte probabilità di  consegnare, agli stadi successivi e finali, e, in particolare, alla fase di terapie sostitutive (emodialisi, dialisi peritoneale) già di per sé, intrinsecamente mal nutrizionali e pro infiammatorie, soggetti ancora più vulnerabile per eventi cardiovascolari e non solo; senza considerare, quanto meglio potrebbe risultare la qualità di vita, fin dai primi stadi di patologia… con ciò, non ho la presunzione di dare una risoluzione all’alto tasso di mortalità, ma sicuramente, con quanto detto, di voler porre motivi di indubbia riflessione in merito e una possibile via alternativa, rispettosa di tutta la letteratura scientifica in merito. 

Via alternativa, ripeto, rispettosa di tutto il bagaglio scientifico, che rivisiti le procedure nutrizionali, sfruttando, nel caso specifico, i principi della medicina di segnale, concretizzati nella dieta GIFT, nella propensione e attenzione a conservare l’eubiosi intestinale e nella priorità a individuare e correggere la food-sensitivity, potendo svolgere così, un ruolo fondamentale nella prevenzione della progressione della malattia renale cronica (MRC).

Ritengo, inoltre, che, gli stessi principi, potrebbero anche avere un ruolo fondamentale nella prevenzione dell’insorgenza della malattia renale cronica (MRC); questo in una grossa percentuale della popolazione, dove la MRC, si avvarrebbe e si avvantaggerebbe di tutte le strategie di prevenzione delle MCNT (Malattie Croniche Non Trasmissibili), in termini di prevenzione primaria, tramite interventi diretti alla modificazione dei suoi maggiori fattori di rischio (es diabete, ipertensione, malattia cardiovascolare …). 

Numero 125, L’Altra Medicina