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Il tumore può essere reversibile?

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di Andrea Pensotti, direttore scientifico di Saluteuropa

Con questa domanda il British Medical Journal apriva il numero del 26 agosto 1978, domanda che oggi forse ha una risposta: sì, il cancro è un processo ribaltabile.

Esiste infatti un filone di ricerca, poco noto e poco finanziato, che da anni sta arricchendo la letteratura scientifica internazionale di evidenze relative alla possibilità di indurre una reversione del fenotipo tumorale maligno. In termini più semplici si tratta di indurre le cellule tumorali a perdere le loro caratteristiche maligne e tornare a esprimere un comportamento benigno.

Se provate a cercare su PubMed “tumor reversion” (scrivetelo tra virgolette per focalizzare la ricerca) potreste restare stupiti: oltre 350 articoli già pubblicati. L’aspetto fondamentale che accomuna tutti questi lavori è che, modificando le condizioni del micro-ambiente nel quale si trovano le cellule tumorali, è possibile indurre una reversione del fenotipo maligno delle cellule tumorali. In termini pratici è possibile attraverso segnali biologici correggere il comportamento delle cellule tumorali maligne.

A dare impulso a queste ricerche furono alcune osservazioni sui processi di embriogenesi: gli embrioni nelle loro prime fasi di sviluppo presentano caratteristiche che li proteggono dai tumori, sia quando sono esposti ad agenti cancerogeni sia quando si prova a impiantare al loro interno cellule tumorali.

LO SVILUPPO EMBRIONALE E LA PROTEZIONE DAI TUMORI

Nel 1969 alla Tulane University di New Orleans il Prof. Robert McKinnell, che tra l’altro fu professore del premio nobel John Gurdon, impiantò alcuni nuclei di cellule di tumore renale di rana all’interno di ovociti attivati. I ricercatori si attendevano aborti spontanei o la nascita di girini malformati se non già malati di tumore. Contrariamente alle aspettative si osservò la nascita di girini completamente sani.

Qualche anno più tardi presso l’Institute for Cancer Research di Filadelfia, Beatrice Mintz e Karl Illmensee ottennero risultati analoghi: impiantarono cellule di tumore di topo all’interno di madri gravide. A seguito di questi impianti osservarono la nascita di topi completamente sani. Interessante era il fatto che la prole presentava un pelo di colore ibrido bianco e nero. Le cellule tumorali infatti provenivano da topi di pelo nero mentre le madri erano di pelo bianco. Il pelo di colore ibrido confermava dunque che le cellule tumorali avevano effettivamente partecipato ai processi di embriogenesi ma senza trasmettere le informazioni tumorali.

A seguito di questi lavori il Prof. Barry Pierce della Colorado University pubblicò un articolo dal titolo Cancer and Its Control by the Embryo nel quale introdusse l’ipotesi secondo la quale le sostanze del micro-ambiente embrionale, che in natura guidano lo sviluppo della vita, possono esercitare anche un’azione di controllo sullo sviluppo dei tumori. L’ipotesi di lavoro fu confermata da una serie di esperimenti nei quali linee cellulari di diversi tumori furono esposte alle sostanze estratte dal micro ambiente embrionale. Pierce scoprì inoltre che queste sostanze sono presenti solo in specifici momenti dello sviluppo embrionale. Per esempio osservò come cellule di tumore cerebrale venivano corrette solo dall’estratto prelevato durante la fase embrionale in cui si formano i neuroni, detta neurulazione.

L’AZIONE ANTI TUMORALE DEGLI ESTRATTI DI UOVA DI PESCE

Anche in Italia furono realizzati esperimenti simili sia dal Dott. Pier Mario Biava dell’IRCCS Multimedica di Milano sia dal Prof. Mariano Bizzarri, direttore del laboratorio di biologia sistemica dell’Università Sapienza di Roma.

La novità di questi lavori fu l’utilizzo delle uova di zebrafish, un piccolo pesce tropicale tra i più utilizzati al mondo nei laboratori grazie alla sua alta compatibilità genetica con l’uomo. I primi lavori sulle uova di zebrafish confermarono i dati sulla riduzione del tasso di proliferazione cellulare. Biava e Bizzarri inoltre osservarono alcuni meccanismi coinvolti in questi processi quali l’attivazione dei processi di apoptosi, o morte cellulare programmata, tramite la p-53. Significativo fu anche uno studio clinico realizzato assieme al Dott. Tito Livraghi nel quale furono somministrati estratti di uova di pesce a 179 pazienti affetti da epatocarcinoma in fase avanzata. Lo studio durò tre anni ed ebbe risultati estremamente positivi. La curva di sopravvivenza a tre anni attesa sulla base delle statistiche standard era del 20%; nella realtà con il trattamento sperimentale ben oltre i 60% dei pazienti era ancora vivo dopo tre anni. Furono registrati diversi casi di regressioni delle masse tumorali tra cui alcuni di regressione totale.

LO STUDIO SU CELLULE DI TUMORE AL SENO

Più recentemente anche il nostro gruppo di ricerca guidato dal Prof. Mariano Bizzarri è riuscito a fornire nuovi dati utili per far luce su alcuni dei meccanismi coinvolti in questi processi di reversione del fenotipo tumorale.

Abbiamo somministrato a una linea cellulare aggressiva di tumore al seno (MDA-MB-231) specifiche sostanze estratte sia da uova di zebrafish sia da uova di trota. A seguito di questo trattamento abbiamo osservato il dimezzamento del tasso di proliferazione tumorale e la riduzione della capacità migratoria e invasiva delle cellule tumorali, aspetti che caratterizzano l’aggressività di un tumore. Restava da capire quali fossero le sostanze principali presenti nell’estratto coinvolte in questi meccanismi di “reversione tumorale” e risposte interessanti sono state trovate nei micro-RNA. 

In letteratura è ormai noto che i micro-RNA (è importante specificare che i micro-RNA sono diversi dagli mRNA dei vaccini) sono dei veri propri segnali biologici che guidano i processi di sviluppo embrionale. L’evoluzione da una singola cellula uovo fecondata a un organismo vivente necessita di precise istruzioni quali, per esempio, le coordinate spaziali lungo le quali svilupparsi e i segnali biologici in grado di coordinare i processi di differenziazione e organizzazione cellulare. I micro-RNA hanno un ruolo centrale proprio in questi processi. Per tali ragioni ci siamo fin da subito orientati a studiare i micro-RNA contenuti negli estratti di uova di zebrafish e di trota. Abbiamo così identificato una serie di micro-RNA effettivamente coinvolti sia nei processi di embriogenesi sia in quelli di reversione fenotipica delle cellule tumorali. Nello specifico abbiamo osservato come le cellule di tumore al seno, quando entrano in contatto con questi segnali biologici, modificano il loro comportamento attraverso il rimodernamento del citoscheletro. A seguito di questi processi riacquistano una morfologia meno frastagliata e perdono la capacità di migrare e invadere altri tessuti. Un altro dato interessate è stata la riduzione dei quantitativi di TCTP. La TCTP è una proteina altamente conservata presente in quasi tutti gli eucarioti, che esercita diverse funzioni fisiologiche tra le quali quelle di favorire i processi di cicatrizzazione. 

Purtroppo le sue caratteristiche la rendono anche una proteina che favorisce la proliferazione delle cellule tumorali e ne blocca i processi di apoptosi. Anni fa il ricercatore francese Adam Telerman ipotizzò che un modo per favorire la reversione tumorale potesse essere la riduzione dei livelli di TCTP. I risultati da noi ottenuti sembrano proprio confermare questa ipotesi. 

LA RICERCA SULLA REVERSIONE TUMORALE: LIMITI E PROSPETTIVE

Nonostante queste ricerche, e qui ne sono state citate solo una piccola parte, ancora oggi risulta difficile pensare che il tumore possa essere una patologia reversibile. Per decenni l’interesse della ricerca si è concentrato sui geni, la maggior parte dei finanziamenti è stata indirizzata sullo studio del DNA e lo stesso cancro è definito come una patologia genetica (come è possibile leggere sul sito del National Cancer Institute Americano). Cambiare prospettiva è veramente complesso perché necessita il coinvolgimento di un intero sistema fatto di ricerca, finanza, industria e organizzazione sanitaria. Emblematico è, per esempio, il fatto che gli estratti di microambiente embrionale testati in questi decenni non potrebbero essere registrati come farmaci. Questa limitazione di natura regolatoria chiaramente inibisce l’interesse delle multinazionali a orientarsi verso lo studio di un mix di sostanze che esercitano un’azione di segnale e non strettamente farmacologica. Eppure per patologie complesse è ragionevole ipotizzare rimedi multicomponente in grado di agire sui diversi meccanismi biologici che tutti insieme concorrono ai processi patologici.

La strada dunque è ancora lunga ma gli ormai solidi dati scientifici hanno segnato il percorso: al fianco delle classiche strategie terapeutiche che mirano a rimuovere le cellule tumorali, dalla chirurgia alla chemioterapia, un giorno potremo vedere rimedi in grado quantomeno di cronicizzare la malattia. Per arrivare a questi risultati forse la sfida più importante non sarà di natura scientifica ma psicologica: è necessario un cambio di mentalità o, come spiegava lo storico della scienza Thomas Kuhn, di un cambio di paradigma.

Numero 121 de L’Altra Medicina

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